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首先还是普及一下外泌体的概念，外泌体是在多泡核内体或多泡体中产生，并在这些囊泡与质膜融合时分泌的。外泌体由与细胞类似的磷脂双分子层所组成，该双分子层含有跨膜蛋白与胞质蛋白、RNA。

外泌体内部包含了一系列蛋白质（胞质、骨架和生长因子），以及传递特定功能线索的miRNAs，它们在许多生理过程中发挥作用。

在大脑细胞当中，外泌体参与了包括突触可塑性、神经元应激反应、细胞间通讯和神经发生在内的过程。



尽管随着科技进步，外泌体已经证实跟癌症和神经退行性疾病有关，但是，关于外泌体在精神障碍方向的研究仍然很少。

有鉴于外泌体在大脑中的功能与意义不明，最近，来自加拿大麦吉尔大学道格拉斯心理健康大学研究所的研究人员就为此

发表了原标题为《

The emerging role of exosomes in mental disorders》的文章，对该领域进行了相关研究，以下节选了部分内容。

外泌体在细胞间的作用


术语“细胞外囊泡”（EVs）包括一组细胞衍生的囊泡，这类囊泡由大多数（如果不是所有）细胞的类型产生，并释放到细胞外环境中。越来越多的证据表明，这类囊泡对生理过程具有功能性的影响，并且在细胞间的通讯尤为重要。

随着 EVs 领域的发展，已经描述出不同类型的囊泡，它们的特性与生物发生都不同（图 1）。三种主要类型是：凋亡小体（500-2000 nm）、微泡（50-1000 nm）与外泌体（40-200 nm）5。

凋亡小体是从经历凋亡的细胞膜上出芽的 EVs，通常会被巨噬细胞吞噬。微泡直接从质膜上萌芽并包含了一系列货物，这些货物被运送到邻近的细胞。外泌体是细胞外囊泡中最小的一类，首先通过多泡体 (MVB)的向内出芽发育为腔内囊泡 (ILV)。

MVB 有两种潜在的命运；它既可以与溶酶体融合，导致其内容物降解，也能够与质膜融合，并将其 ILV 内容物作为外泌体释放到细胞外空间（图 1）。

在货物方面，外泌体含有的多种生物材料，包括了核酸、蛋白质与脂质。值得注意的是，跟血浆、唾液或者其它生物体液相比，外泌体高度富含 microRNA (miRNA)。

可以从血清或唾液中获取的大多数 miRNA 都包含在外泌体中，并且一些 miRNA 似乎依赖于外泌体，因为它们作为生物流体中的自由浮动分子未被检测到。

目前虽然没有具体的证据表明存在外泌体的 miRNA 分选机制，但有证据表明这是一种可能性。外泌体的 miRNA 谱并不总是跟亲代细胞的谱相匹配，外泌体中 miRNA 富集的观察进一步表明了选择性 miRNA 输出的机制。

另外，外泌体中的 miRNA 表达能够根据疾病状态等生理变化而改变，使 miRNA 货物成为研究的有趣候选者。

至今为止，有证据表明在疾病发展与疾病进展中，外泌体货物发生了改变，例如癌症 10 和神经退行性疾病。然而，至今只有一项研究调查了精神障碍中外泌体 miRNA 货物的改变。

科学家Banigan 等人使用了来自冷冻死后前额叶皮层的外泌体来研究精神分裂症与双相情感障碍中的 miRNA 改变。

研究人员发现，跟对照组相比，精神分裂症患者中的 miR-497与双相情感障碍患者中的 miR-29c 明显上调。

这类早期工作为研究精神障碍中的外泌体开辟了有趣的可能性，证明了在这些表型中研究 miRNA 货物可能会很有趣。

事实上，miRNA 已经证实与几种精神类疾病有关，比如精神分裂症、焦虑症、抑郁症与双相情感障碍，包括被认为是疾病发展与治疗反应的候选外周生物标志物。



图 1：细胞外囊泡 (EVs) 生物发生与细胞间通讯

这些年来，表征外泌体的释放与摄取的努力对其在 CNS 中的作用具有重要意义，在此前的研究表明，外泌体及其货物在中枢神经系统的正常通讯，以及突触功能、神经再生、可塑性和免疫反应中发挥了一定作用。

除了在正常脑功能中的关键作用外，外泌体还与神经退行性疾病的传播有关。有鉴于外泌体在正常脑生理学中的作用，以及它们对其它中枢神经系统疾病状态的贡献，如帕金森氏症与阿尔茨海默氏症，假设外泌体可能在精神疾病的发病机制中发挥着重要作用是合理的。

目前，已发现外泌体在长期以来被假设与精神障碍的精神病理学有关的过程中发挥了作用，比如神经发生、神经炎症、可塑性与表观遗传调控。此外，外泌体穿过血脑屏障 (BBB) 的能力表明，脑脊液与血浆中的外泌体含量可能反映了正在进行的神经过程。

因此，在外周来源中发现的来自神经源性外泌体的信息可能能够为精神障碍的临床效用提供相对非侵入性的标志物。


通过大脑中的外泌体进行细胞通讯


外泌体在 CNS 的细胞通讯中发挥着重要作用，同时作用于邻近与远端细胞。这类囊泡可以作为细胞类型内与不同细胞类型之间的重要通讯工具。多项研究的证据表明，中枢神经系统细胞中外泌体的释放是一个高度调节的过程，其释放受突触谷氨酸能的活性与钙流入的调节。

神经元外泌体释放由 Ca2+ 通过 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和谷氨酸能突触处的 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体进入触发，这表明了外泌体释放可能是正常突触生理的一部分。

此外，已在神经元中记录了外泌体释放的受控亚细胞的定位。然而，具体机制尚不明确。跟轴突相比，MVB 在胞体或树突隔间中的表现约为 50 倍。

尽管优选划分的机制尚不明确，但这些特定富集区域进一步支持了外泌体在突触中的作用及其高度调节的释放。


外泌体穿过血脑屏障（BBB）的能力


BBB 处于外周循环系统与中枢神经系统的界面，作为一种高度选择性的膜，能够保护大脑的微环境，进而保持体内平衡。

BBB 主要由脑大血管内皮细胞 (BMEC) 和紧密连接组成，以防止潜在有毒化合物在血液和大脑之间转移。



除了小（<400 Da）脂溶性分子的跨膜扩散外，BBB 还允许一些化合物选择性地进出大脑 52。跨 BBB 的物质运输可以通过 BMEC 进行跨细胞运输，也可以通过 BMEC 之间的连接进行细胞旁运输。


疾病状态下的外泌体生物发生


外泌体曾经被认为是相当同质的囊泡群体。然而，最新的研究发现外泌体相当多样化。外泌体生物的发生似乎是一个更加动态的过程，会产生异质的外泌体群体。

Willms 等研究人员的一项研究确定了来自同一细胞类型的大量（75-200 nm）与少量（大多数 <100 nm）外泌体群。

它们用不同的细胞类型以及血浆重复了这项实验，并发现了类似的结果。结果表明，这两个不同的群体具有不同的蛋白质与 RNA 谱。

在较小的外泌体中，研究人员鉴定出较少的单个蛋白质（110 个蛋白质，而较大的囊泡中为 254 个），这表明较小的囊泡具有更特定类型的蛋白质货物。

另外，跟较大的囊泡相比，较小的囊泡富含较小的 RNA 分子。尽管目前并没有证据表明不同大小的外泌体的作用，但如果较小的外泌体含有更少或者更小的物质，如上文所述，这并不奇怪。

本研究使用了纳米粒子追踪分析 (NTA) 来按大小表征外泌体；但是，有多种技术可用于此测量。

还可以使用包括可调电阻脉冲传感、高分辨率流式细胞术在内的技术测量粒度分布和/或量化。技术的一致性势在必行，这是因为每种技术可能会从同一个样本中产生不同的结果。


外泌体在精神障碍发病机制中的可能作用


目前，有关于大脑中外泌体信号传导的证据表明了，外泌体在神经发生、转录调节、可塑性与神经炎症中的作用。这类机制的变化，以前也跟精神障碍有关，这提供了假设外泌体可能与这些表型有关的理由。

神经发生以前跟抑郁症与精神分裂症有关，相关研究表明了这些疾病与成人海马神经发生 (AHN) 受损有关。中枢神经系统中外泌体的蛋白质分析揭示了参与调节成人神经发生的货物。另外，将含有已知病原体的培养外泌体注射到齿状中，足以损害小鼠的 AHN。

脑脊液衍生因子与物质（如皮质类固醇和细胞因子）可能会触发星形胶质细胞外泌体的释放，这些外泌体含有对应激反应、神经发生与细胞存活很重要的几种 miRNA。因此，外泌体可能参与到成人神经发生的维持和阻碍。

中枢神经系统中外泌体的蛋白质分析表明，一些货物参与调节突触可塑性，表明外泌体可能在这一过程中发挥作用。



比如，微管相关蛋白 1B (MAP1b) 是一种与突触可塑性相关的蛋白质，在培养中去极化的人类神经元的外泌体中被鉴定出来。

当小胶质细胞跟神经元衍生的外泌体一起孵育时，通过增加小胶质细胞中补体成分 3 (C3) 的表达来加速神经突的去除。通过外泌体的神经元到神经胶质信号是一种机制，其中活跃的突触刺激那些不活跃的突触的修剪，进而促进突触可塑性。


未来发展方向


虽然，外泌体的研究仍然相对较新，但来自其它领域的令人信服的证据表明，研究外泌体能够深入了解与精神障碍和治疗反应相关的疾病机制与过程。

当前，大多数关于外泌体的研究都关注了疾病状态的生物标志物，以及它们介导细胞间通讯的能力。

然而，关于外泌体通过 BBB 双向转移的机制还要做更多的工作，精神病学中外泌体的未来研究应侧重于分析释放的外泌体大小或者数量的变化，以及货物的变化。

另外，通过研究特定细胞类型的差异，能够进一步扩展此类工作。源自于中枢神经系统细胞的外泌体具有巨大的生物标志物潜力，因为它们可能反映了精神障碍的生理变化，同时能够在外围访问。

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